Forscher bauen die Maschine nach, die den Abfall in einer Zelle reinigt

luismmolina/iStock

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In unserem Körper findet täglich ein Reinigungsprozess statt. Der aus dem Griechischen abgeleitete Vorgang wird Autophagie genannt, was Selbsternährung bedeutet.

Es spielt eine entscheidende Rolle bei der Immunität und der Abwehr des Wirts. Im menschlichen Körper ist Selbsternährung der Prozess, bei dem unsere Zellen zerfallen, abnormale Proteine ​​und alte Abfallmakromoleküle und Organellen aus dem Zytoplasma entfernen und eindringende Mikroorganismen abtöten.

Dann wird dieser Abfall in winzige Müllschlucker, sogenannte Autophagosomen, geleitet, um in der Recyclingmaschinerie der Zelle, den sogenannten Lysosomen, gespeichert zu werden. Die Abbauprodukte werden dann für wesentliche Zellfunktionen recycelt, insbesondere in Zeiten von Stress oder Hunger. Der rechtzeitige Beginn der Autophagie ist entscheidend für das Überleben der Zellen unter Stress- und Hungerbedingungen.

Angenommen, dieser Autophagieprozess ist aus irgendeinem Grund instabil und es kommt zu einer Ansammlung von Müll in Ihren Zellen. In diesem Fall kann es zu neurodegenerativen Erkrankungen und in manchen Fällen sogar zu Krebs kommen.

Um die grundlegenden Wissenslücken über den Beginn des Autophagieprozesses zu verstehen, benötigte ein deutsches Forscherteam mehrere Jahre, um alle an dem Prozess beteiligten Proteine ​​herzustellen.

„Wie arbeiten die Proteinbestandteile zusammen? Wie wird der Prozess der Autophagie gestartet und gestoppt? Wann und wo wird das Autophagosom zusammengesetzt? Das wollen wir herausfinden“, sagt Alex Faesen, Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Wissenschaften in Göttingen, in einer Stellungnahme.

Das Team beobachtete die Proteine ​​direkt beim Zusammenbau der Autophagosomen. Der Standardansatz besteht darin, genetisch umprogrammierte Bakterien zu verwenden. „Aber die Proteinproduktion mit Bakterien funktionierte bei keinem unserer Proteine“, sagte Faesen.

Der Durchbruch gelang den Wissenschaftlern, als sie stattdessen auf Insektenzellen als molekulare Helfer umstiegen.

Der nächste Schritt bestand darin, die einzelnen Proteinkomplexe zusammenzuführen. „Die Komplexe fügten sich selbst zu einem Protein-Superkomplex zusammen, dem Autophagie-Initiationskomplex. Bei der Autophagie handelt es sich um eine hochentwickelte zelluläre Nanomaschine – und sie funktioniert ganz anders als bisher angenommen“, erklärte Faesan.

Autophagosomen werden innerhalb von Minuten gebildet, wenn ein Körper durch Aktivitäten wie Ausdauersport oder in Zeiten des Hungers unter Stress gerät. „Ab diesem Zeitpunkt gibt es kein Zurück mehr: Die Müllentsorgung wird zusammengebaut und sammelt den Zellmüll“, erklärt Anh Nguyen, einer der beiden Erstautoren der jetzt in Molecular Cell veröffentlichten Studie.

Obwohl das Forschungsteam diese Nanomaschine nachgebaut hat, gibt es noch einige unbeantwortete Fragen im Zusammenhang mit dem molekularen „Ein“- und „Aus“-Schalter, wie er auch bei anderen molekularen Maschinen vorhanden ist.

Die Forscher hoffen, dass ihre Erkenntnisse zur Behandlung von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen beitragen und den Alterungsprozess verzögern könnten.

Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Molecular Cell veröffentlicht.

Studienzusammenfassung:

Autophagie ist ein konservierter intrazellulärer Abbauweg, der De-novo-Doppelmembran-Autophagosomen erzeugt, um ein breites Spektrum an Materialien für den lysosomalen Abbau anzuvisieren. In mehrzelligen Organismen erfordert die Initiierung der Autophagie den rechtzeitigen Aufbau einer Kontaktstelle zwischen dem ER und dem entstehenden Autophagosom. Hier berichten wir über die In-vitro-Rekonstitution eines Superkomplexes zur Initiierung menschlicher Autophagie in voller Länge mit sieben Untereinheiten, der auf einem Kernkomplex aus ATG13-101 und ATG9 aufbaut. Der Aufbau dieses Kernkomplexes erfordert die seltene Fähigkeit von ATG13 und ATG101, zwischen verschiedenen Faltungen zu wechseln. Die langsame spontane metamorphe Umwandlung ist geschwindigkeitsbestimmend für die Selbstorganisation des Superkomplexes. Die Wechselwirkung des Kernkomplexes mit ATG2-WIPI4 verbessert die Anbindung von Membranvesikeln und beschleunigt den Lipidtransfer von ATG2 sowohl durch ATG9 als auch durch ATG13-101. Unsere Arbeit deckt die molekulare Basis der Kontaktstelle und ihre durch die Metamorphose von ATG13-101 bedingten Aufbaumechanismen auf, um die Biogenese von Autophagosomen in Raum und Zeit zu regulieren.